Найти поломку
Зачем диагностировать болезни, которые нельзя вылечить
Динара Нажипова: Юлия Александровна, в декабре 2020 года стартовал совместный проект башкирского бюро Русфонда и Международного медицинского центра (ММЦ) имени В.С. Бузаева по генетическому обследованию детей. За это время помощь в виде многоэтапного генетического обследования и консультации специалистов получили более 60 детей. Когда мы только начинали, то даже от коллег из других фондов я слышала примерно следующее: «Зачем это нужно? Гены-то все равно не переделаешь!» Давайте поясним, а зачем мы и правда это делаем?
Юлия Сидорова: На самом деле с 2016 года мы уже можем менять гены. Именно в 2016-м впервые были одобрены препараты, воздействующие на геном человека: нусинерсен или спинраза для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) и этеплирсен (эксондис 51) для миодистрофии Дюшенна – Беккера. У этих препаратов есть вирусный вектор с правильным участком гена. Он внедряется в нашу ДНК и начинает синтез более правильно построенного белка, благодаря чему мы видим улучшения у этих детей. С 2022 года неонатальный скрининг расширен до 36 заболеваний, а значит, ту же СМА мы можем выявлять уже не так поздно, как делали раньше. Для этих дорогих препаратов критично начать их вводить как можно раньше. Сегодня у нас уже три препарата для лечения СМА – спинраза, золгенсма, рисдиплам, – а для мышечной дистрофии – целых пять! И все они непосредственно влияют на гены. Кроме того, в 2017 году появилась лукстурна – препарат генной терапии при амаврозе Лебера (прогрессирующая потеря зрения вплоть до слепоты. – Русфонд), в 2022-м одобрена скайсона для адренолейкодистрофии (наследственное заболевание, поражающее нервную систему и надпочечники. – Русфонд). Кроме того, есть лекарства, влияющие на гены в онкологии, гематологии и так далее. То есть существуют мутации, которые вызывают развитие онкологических заболеваний в определенном возрасте, и для этих заболеваний уже есть лечение. Но оно, разумеется, используется уже после появления симптоматики.
«Чтобы разрабатывать лекарства, нужно накопить генетическую базу»
Д. Н.: Пока не на все болезни мы можем повлиять вот так кардинально, как в случае со СМА, но это не уменьшает ценность генетического обследования...
Ю. С.: Конечно. Первый важный момент – это определение диагноза. Потому что всем детям с задержкой развития ставят гипоксию и ишемию и пишут, что повреждение было в беременность или в родах на фоне недостатка кислорода. Но это как раз-таки более редкая причина, чаще всего дело в генетической поломке. Особенность нашей страны: вся детская неврология построена на ноотропных препаратах, эффективность и безопасность которых просто не доказана. То есть генетическое обследование дает правильный диагноз, после чего мы убираем кучу ненужных препаратов. Второе: если понятен диагноз, то можно делать прогноз.
Д. Н.: Потому что у родителей возникает закономерный вопрос: как будет дальше?
Ю. С.: И мы можем на него ответить. Третье: при генетических заболеваниях вовлекаются другие органы и системы – могут быть проблемы с почками, сердцем, зрением или слухом и так далее. А поскольку речь идет о детях с задержкой развития, то мы можем долго не понимать, что появилась, например, проблема со слухом. Зная диагноз, можно проводить более обширное обследование. Да, мы не в силах пока повлиять на гены при определенных синдромах, но выявить и лечить почечную недостаточность как осложнение мы можем начать раньше. Или, например, зная, что при данном заболевании присоединится катаракта, можно поймать ее на ранней стадии, а не когда зрение невозможно восстановить. То есть мы предотвращаем возможные осложнения. Четвертый пункт: безопасное планирование семьи. Выявив мутацию у одного ребенка, мы можем следующего малыша в этой семье проверить на те же мутации еще на стадии эмбриона. Можем увидеть, есть ли у него та же поломка, что у старшего ребенка, и решать вопрос вместе с родителями по сохранению или прерыванию беременности.
Д. Н.: Еще один момент. Важный, возможно, не для родителей конкретного ребенка, но для всех остальных: обследуя детей, мы накапливаем генетические данные, верно?
Ю. С.: Да, чтобы разрабатывать препараты, нам надо понимать, с какими заболеваниями мы имеем дело. Если мы всех будем вести с «гипоксией/ишемией», не будем знать эти диагнозы, то путь к новым технологиям закрыт. Почему, например, при подозрении на расстройство аутистического спектра в США обязательно делают генетическое тестирование? Во многом для того, чтобы накопить базу! Нам надо понять, какие гены за это отвечают, чтобы в будущем можно было безопасно планировать беременность и лечить. Пока нам известна лишь небольшая панель генов. Чтобы ученые могли разрабатывать препараты, нужно накопить эту базу данных.
Д. Н.: Данные в рамках нашего проекта также вносятся в эту международную базу?
Ю. С.: Да, мы сотрудничаем с «Геномедом» (центр, который занимается лабораторными исследованиями генетических патологий. – Русфонд), который загружает туда всю информацию.
Будущее за персонифицированной медициной
Д. Н.: Как думаете, придем ли мы к пониманию, что все болезни так или иначе связаны с генами?Ю. С.: Мне вообще было интересно понять и узнать, что не только все заболевания так или иначе связаны с какой-то генетической мутацией, но и что лекарства можно подбирать по тому, какие у тебя гены. Например, при рассеянном склерозе (хроническое заболевание ЦНС, встречается у молодых взрослых, реже у детей. –Русфонд) можно по генам подобрать, какой препарат будет работать лучше у конкретного пациента. Это называется «персонифицированная медицина». В России она пока недоступна. При данном заболевании достаточно много препаратов, и если один не работает, то пробуют другие. Еще и еще. Понимание генетических особенностей конкретного больного позволит не тестировать его, назначая лекарства, которые не дают эффекта, вызывают побочку и заставляют нас терять время. С персонифицированной медициной этот путь можно сократить. Мы можем не только установить причину, но и по конкретному геному человека подобрать то, что сработает лучше.
Д. Н.: Довольно часто Вы рекомендуете генетическое обследование детям с эпилепсией. Раньше при появлении судорожных приступов искали очаг в головном мозге. Теперь это чаще генетика?
Ю. С.: Пока предполагается, что и то и другое имеет место. Бывает, что произошло какое-то повреждение – и это дает приступы. Но случается, что поломка в гене формирует не совсем правильное развитие участка мозга, и этот очаг дает нам приступы. Это фокальная генетическая эпилепсия. Поэтому на первом этапе обследования все равно нужна МРТ – ищем фокус, очаг. Если убедились, что его нет, то будем искать генетику.
Д. Н.: Генетическая эпилепсия принципиально другая?
Ю. С.: По приступам она может не отличаться, но большая разница в тактике ведения и лечении. Прежде всего, мы можем избежать ненужного хирургического лечения, серьезного вмешательства на мозге. При генетических эпилепсиях это часто не помогает. Зато некоторые виды наследственной эпилепсии отвечают, например, на кетогенную диету. И лечить мы будем не лекарствами, а питанием. Есть отдельные виды генетической эпилепсии, которые лучше реагируют на какой-то конкретный препарат. Опять-таки в этом случае генетика работает на будущее, когда по геному можно будет понять, какое лекарство сработает у пациента лучше.
Возможности проекта с Русфондом превышают международные
Д. Н.: Можете проанализировать несколько случаев из нашего совместного проекта (публикуем без имен, чтобы не нарушать медицинскую тайну), когда проведенное исследование помогло нашим подопечным, возможно, кардинально поменяло картину происходящего?Ю. С.: Алан, 10 лет, все эти годы его лечили от эпилепсии, но обследование выявило синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа. Для него разработана кетогенная диета, устраняющая все симптомы. Родители мальчика очень довольны, потому что все проблемы ушли. Арсен, 16 лет, жалуется на боли в ногах, спине, нарушение походки. Выяснилось, что мальчик носитель гена, создавшего дефицит карнитина. Сейчас мы его дообследуем, и если диагноз подтвердится, то назначим препарат карнитина, который также уберет многие симптомы. Тагир, 7 лет, врачи ставили энцефалопатию, задержку развития. Генетика выявила болезнь Гоше. По сути, это нехватка фермента, и лекарства, содержащие этот фермент, есть. Опять-таки клинические проявления болезни уйдут. Маша, 5 лет, лечили от эпилепсии, но выявлена понтоцеребеллярная гипоплазия, при этом заболевании мозжечок и ствол мозга не развиваются правильно. То, что врачи принимали за судороги и лечили противоэпилептическими препаратами, на самом деле гиперкинезы – непроизвольные движения, которые никак не связаны с эпилепсий. Ненужные лекарства от эпилепсии мы отменили.
Д. Н.: Отменить бесполезное лекарство – уже большой шаг...
Ю. С.: Конечно, тем более многие из них тяжело переносятся. Карина, 4 года, здесь был вопрос хирургического лечения эпилепсии, но в ее случае это эпилепсия генетическая, и вмешательство будет неэффективно. Аскар, 5 лет, выявлен синдром Барде – Бидля. При данном синдроме поражаются разные органы: почки, эндокринная система, зрение, поэтому превентивно, зная об особенностях синдрома, мы будем за ними следить и своевременно лечить возникающие осложнения. Препарата для этого синдрома пока нет, но он на последней стадии проверки.
Д. Н.: А вообще реально добиться генетических обследований за государственные деньги?
Ю. С.: Чаще всего нет. В Башкирии это стало возможным благодаря нашему проекту с Русфондом. Если честно, даже Москва не может похвастаться нашими достижениями, потому что провести ребенку полное секвенирование генома и экзома финансово очень затратно.
Д. Н.: Но ведь больных детей в Башкирии, наверное, ничуть не больше, чем в других регионах...
Ю. С.: Все благодаря Русфонду и Резиде Маратовне (Резида Галимова, директор ММЦ имени В.С. Бузаева. – Русфонд), которые и инициировали этот проект. Знаете, до прихода сюда я работала в хорошей государственной поликлинике, и был, например, ребенок: родился хорошо, нет проблем в беременности и родах, но есть симптомы. Чаще ставилась «гипоксия/ишемия», реже – «неуточненный генетический синдром». А я видела, что диагноз никак не соответствует гипоксии/ишемии. При повреждении в беременности и родах прогноз, как правило, положительный, там не может быть откатов назад, ухудшений. Если мозг повредился в беременности/родах, то потом ухудшений обычно не бывает. При генетических поломках бывают регрессы. И единственное, что нужно и чего совсем раньше не было, – это то, что в детской неврологии важнее всего: дообследование. На сегодняшний день государственный перинатальный центр владеет возможностями оценки кариотипа (изучить хромосомы) и тандемной масс-спектрометрией (проанализировать обмен веществ). Это тоже важно, но это самое базовое обследование, и массу всего мы, по сути, пропускаем. Те возможности, которые сейчас есть у нас в Уфе благодаря совместному проекту с Русфондом, превышают даже международные возможности.
«Мы все носители чего-либо»
В Международном медицинском центре имени В.С. Бузаева первыми в России начали проводить обследования с использованием фокусированного ультразвука
Д. Н.: В рамках нашего проекта генетическое обследование многоэтапное. Что вообще представляет из себя этот процесс? На каком этапе есть понимание, что нужный результат получен и дальнейшее обследование не имеет смысла?
Ю. С.: В генетике считается правильным, когда есть подозрение на патологию конкретного гена или хромосомы. Именно эту поломку мы и ищем. Но так бывает редко. Например, привели ребенка с краниосиностозом (заболевание, при котором быстро закрываются швы черепа и у мозга нет возможности расти. – Русфонд), и генетик, посмотрев его, предположил синдром Крузона. Отправил исследовать только на эти гены, подтвердил, и дальнейшей необходимости в обследованиях нет. Но бывает, что симптомы не такие характерные, у большинства детей, особенно в раннем возрасте, они проявляются просто задержкой развития. У кого-то могут быть вспомогательные симптомы (при синдроме Прадера – Вилли, например, ожирение и аутистические черты). Идеально, когда ты исследовал один ген и подтвердил диагноз. Но когда симптомов много и они между собой схожи, то надо искать дальше. Делаем клиническое секвенирование экзома или ХМА (хромосомный микроматричный анализ). Это неполные, но достаточно обширные исследования. Недавно, например, у одного из наших подопечных выявили мутацию, которая могла давать клинические проявления. Мы обследовали родителей, и у папы выявили точно такую же мутацию. Но папа здоров, а значит, эта мутация не является патогенной, то есть она не вызывает заболевание. Так как выявленная мутация доброкачественная, надо уже обследовать на полный геном и искать другую поломку.
Д. Н.: Насколько родители готовы слышать, что всему виной генетика? Или, соглашаясь на обследование, они все же надеются, что ничего не найдут.
Ю. С.: Была такая мама, она уходила в отказ, не соглашалась, что такое вообще возможно, настаивала на том, что надо все перепроверить. Маму мы также отправили на обследование, и выяснилось, что у нее ровно та же мутация и именно она носитель поломки. Она очень долго переживала и с трудом это приняла. Некоторые родители совершенно необоснованно чувствуют себя виноватыми, и не всегда у них получается с этим чувством вины справиться. Но здесь никто не виноват, мы все носители чего-либо, и невозможно заранее предсказать, будет ли мутация патогенной или нет.
Д. Н.: По статистике, каждый из нас является носителем одной-десяти мутаций, которые могут вызвать тяжелые генетические заболевания. Но мы не болеем, потому что гены парные (от мамы и от папы) и второй, здоровый ген страхует. Но если оба родителя – носители одной и той же мутации, то риск возрастает: как минимум один из четырех детей родится с патологией. Это так?
Ю. С.: Если мутация не доминантная, то проявления заболевания не будет, будет только носительство. В противном случае есть большой риск, что патология проявится. Но генетика развивается очень быстро: мы в нее активно вмешиваемся и результаты пока получаем относительно безопасные. Если продолжать это делать прицельно, то мы научимся защищать и восстанавливать поломки.
Д. Н.: Нашла в сети информацию, что в некоторых странах генетическое тестирование настолько внедрено в практику, что эти государства превратились практически в живые генетические лаборатории. Ваше отношение к этому?
Ю. С.: Здесь речь идет о генетических исследованиях с целью определения рисков: развития гипертензии или, например, болезни Альцгеймера. Но вопрос следующий: мы пока не умеем эти заболевания предотвращать, нужно ли человеку об этом знать? Считается, что эмоционально очень сложно жить с пониманием, что у тебя разовьется болезнь Альцгеймера. Генетические исследования всех возможных рисков – это вопрос, скорее, этический.
Фото предоставлены Международным медицинским центром имени В.С. Бузаева
